《汤姆叔叔的小屋》主要讲述了一个叫汤姆的黑奴的悲剧遭遇，以及他和其他黑奴在奴隶制度下的悲惨生活。汤姆叔叔原是肯塔基州一个叫谢尔比奴隶主的黑奴，他忠心耿耿地跟着主人辛劳多年。然而，谢尔比因欠债将汤姆和女黑奴伊丽莎的儿子吉姆卖了抵债。伊丽莎携子逃跑途中遇到了丈夫，一家人辗转逃至加拿大。后来，汤姆被卖了好几次，最后被卖到南方某种植园。期间，他因不肯说出逃走的两个女奴的下落，结果被狠毒的主人鞭打致死。
这部小说通过汤姆叔叔的遭遇，揭露和控诉了美国南方惨无人道的奴隶制的罪恶。书中不仅描绘了黑奴们繁重的劳动、残酷的体罚和家庭破碎等悲惨生活，还赞扬了他们的反抗与斗争精神。主人公汤姆叔叔是一个诚实、善良、虔诚的基督徒，他在苦难中始终依靠宗教信仰来支撑自己，最终因为自己的愚忠死于残暴的主人手中。
《汤姆叔叔的小屋》是19世纪最畅销的小说之一，被认为是刺激1850年代废奴主义兴起的一大原因。小说发表的头一年里，在美国本土便销售出了三十万册。这部作品对推动美国废除黑奴制做出了重大的贡献，并在某种程度上激化了导致美国内战的地区局部冲突。